文部科学省　ターゲットタンパク研究プログラム

研究課題

技術開発研究課題は右カラム

細胞接着装置構成タンパク質の構造生物学的研究

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体の組織や臓器は、細胞が周囲の細胞と接着することで形成されています。細胞と細胞をくっつけているのは、細胞膜にある接着装置です。この装置は、接着剤のはたらきをするタンパク質をはじめとして、数多くのタンパク質からできています。接着装置の異常はがんなど多くの疾患の原因になっており、現在の生物学・医学上の最も重要な課題の一つになっています。

皮膚の表面や消化管の内面を覆っている上皮細胞では、アドヘレンスジャンクション（AJ）とタイトジャンクション（TJ）と呼ばれる2種類の接着装置が細胞同士を接着させています。AJではカドヘリンとネクチン、TJではクローディンというタンパク質が主要な接着剤としてはたらきます。これらの接着分子はいずれも当課題の分担研究者（理化学研究所神戸研究所の竹市雅俊所長、神戸大学大学院医学研究科の高井義美教授、同研究科の古瀬幹夫教授）が世界で最初に発見しており、日本の細胞接着研究は世界の最先端にあると高く評価されています。

接着分子の周囲には、いくつものタンパク質複合体が集まっていて、接着分子と細胞骨格（アクチン繊維束）を結びつけたり、接着分子の機能を制御したりしています。それぞれの複合体は多数のタンパク質から構成されているため、接着装置全体の構造と機能を理解するためには、接着分子の構造はもちろん、個々の複合体の構造を解析することが必要です。

接着装置は細胞を接着させるだけでなく、細胞の他の装置と連動して細胞の運動や増殖、死などを制御しています。例えば、細胞間の接着は、増殖しながら運動している細胞同士が衝突して接触することによって始まります。このときにできる未熟なAJ（ネクチン-アファディン系）は、細胞の増殖と運動を促進する装置の構成分子と直接結合して、細胞の増殖と運動を停止させるというはたらきもします。この、細胞接触による増殖と運動の停止の機構が、がん細胞では破壊されている結果、異常増殖と浸潤・転移が引き起こされるのです。

本研究では、このようにがんに深く関わる上皮細胞の接着装置のほか、循環器疾患に関わる内皮細胞、神経疾患に関わる神経細胞の接着装置に焦点を絞り、これらの装置を構成する分子、複合体および膜ドメインの構造を、NMR、X線結晶解析、クライオ電子線断層法により解析し、細胞接着装置の構造と機能を明らかにします。本研究により、接着装置の構成タンパク質の新たな機能が発見されれば、その構成タンパク質に対する阻害物質や促進物質を作成することにより、上記の疾患の病態解明や新たな治療法の開発ができるのです。